Có nhiều nguyên nhân gây ra chứng tâm thần phân liệt, người mẹ đang mang thai bị virus xâm nhập thì đứa con sinh ra có nguy cơ bị mắc chứng bệnh này cao, di truyền, hay bị những chấn thương tâm lý, hoặc cả cấu trúc não bất thường. Chứng bệnh này không chỉ gói gọn trong một bộ phận não nhất định mà nó lên quan đến nhiều bộ phận khác nhau. Hầu hết các nghiên cứu MRI báo cáo rằng tổng số lượng tế bào não của người mắc tâm thần phân liệt ít hơn hẳn so với người thường (trong hình, phần màu đen đen là phần rỗng, có thể thấy rõ ràng người bệnh tâm thần phân liệt (bên trái) có phần rỗng nhiều hơn người bình thường (bên phải). Các nghiên cứu về hoạt động não (fMRI) cũng cho thấy hoạt động não của người bệnh tâm thần phân liệt ít hơn hẳn người bình thường.  Một số báo cáo còn chỉ ra kích thước một số Bộ phận não như hồi hải mã, hạch hạnh nhân bị giảm. Những Bộ phận này có vai trò quan trọng trong việc điều khiển cảm xúc, suy nghĩ và nhận thức. Sự giảm thiểu kích thước này thấy rõ nhất ở não trái – chịu trách nhiệm điều khiển ngôn ngữ.

Chất dẫn truyền thần kinh (neurotransmitter) dopamine ảnh hưởng đến ngôn ngữ, hành vi, học tập, và cảm xúc. Là chất khiến bạn cảm thấy hưng phấn và vui vẻ.  Thuyết Dopamine, thuyết có ảnh hưởng nhất về trong số các thuyết về chất dẫn truyền thần kinh và tâm thần phân liệt cho rằng các triệu chứng tích cực của bệnh là sản phẩm từ lượng dopamine và cơ quan thụ cảm, hay cửa tiếp nhận dopamine quá nhiều (mỗi chất dẫn truyền thần kinh có một cửa riêng biệt), dẫn đến người bệnh bị ảo giác. Tất cả những loại thuốc chữa trị tâm thần phân liệt ngày nay có cơ chế hoạt động chủ yếu là chặn cơ quan thụ cảm D2, ngăn cản cơ quan này tiếp nhận chất dopamine.

Ngoài ra, những chất dẫn truyền thần kinh khác như serotonin (chịu trách nhiệm cho cảm xúc), và glutamate (cảm giác phấn khích) đều nằm trong vòng nghiên cứu. Nhiều nhà khoa học tin rằng, chúng đều có vai trò quan trọng cấu thành nguyên nhân gây bệnh tâm thần phân liệt. Nhất là với glutamate(có nhiều trong bột ngọt), đã có bằng chứng chứng minh sự suy giảm chất này (cơ quan thụ cảm bị chặn, không thể tiếp nhận) có thể gây ra một số triệu chứng tâm thần phân liệt.

Bên cạnh đó, những sự kiện gây áp lực từ bên ngoài có thể tác động lên sinh lý và tâm lý, khiến bệnh bộc phát nhanh hơn với những người đã có sẵn gene bệnh vì gene và môi trường luôn tác động lẫn nhau.